El ingeniero químico que ayudó a cambiar la medicina

Más de 2.000 millones de personas ya se han beneficiado del trabajo de Robert Langer contra enfermedades como el cáncer y la diabetes

Cuando Robert Langer acabó su doctorado en ingeniería química en 1974, recibió unas 20 ofertas de empresas petroleras y químicas, entre ellas cuatro de Exxon. Muchos de sus compañeros se fueron a trabajar en esa industria, pero cuando consideró la posibilidad de dedicar su vida profesional a incrementar el rendimiento del petróleo en una fracción de un 1% al año, se echó para atrás. “No quiero insultar a esas empresas”, asegura, “pero tenía la esperanza de lograr un mayor impacto en la vida de las personas”. Después de una prolongada búsqueda de trabajo, aceptó una posición postdoctoral poco remunerada en el Hospital Infantil de Boston (EEUU), en el laboratorio del cirujano de renombre e investigador médico Judah Folkman.

“Yo era el único ingeniero de todo el lugar”, afirma. “Allí donde miraba, veía problemas médicos donde poder usar la ingeniería para resolverlos”. Ese trabajo se desarrolló en una colaboración durante toda su vida y sentó las bases de novedosos enfoques para la administración de medicamentos con los que tratar el cáncer, la diabetes, las enfermedades del hígado y muchas otras afecciones. “Fue el momento crucial de mi carrera”, señala Langer, que hoy día supervisa uno de los laboratorios más grandes del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, EEUU), ocupado por más de 150 químicos, biólogos, médicos, ingenieros y emprendedores en ciernes, además de entre 30 y 50 estudiantes UROP cada semestre. Como profesor del David H. Koch Institute del MIT, cuenta con más de 1.000 patentes emitidas o pendientes en todo el mundo, ha otorgado licencias o sublicencias de tecnología a más de 300 empresas y ha ayudado a fundar más de dos docenas de start-ups tecnológicas.

Para sus colegas, el impacto del trabajo de Langer está claro. “Para mí, Bob es el mayor ingeniero químico de nuestro tiempo”, señala el profesor de ingeniería química en Caltech (EEUU) Mark Davis. “No hay duda de que gracias a Bob hoy día la ingeniería química juega un papel importante en la medicina”.

Ingeniero médico
Pocas cosas durante los primeros años de vida de Langer habrían podido predecir este éxito. Nació en Albany, Nueva York, donde su padre era dueño de una tienda de alcohol. Jugaba al baloncesto y al béisbol y empezó a experimentar con un juego de química en el sótano de sus padres, con el que hacía que las soluciones cambiaran de color y producía caucho. “Era un niño bastante común”, dice. “No podía estarme quieto y sentado en el colegio”. Pero le gustaban las matemáticas y las ciencias y se fue a estudiar ingeniería química a Cornell y, después, a nivel de postgrado, en el MIT. De 1971 a 1972, mientras se preparaba el doctorado, también trabajó en una escuela alternativa para adolescentes en situación de riesgo, llamada el Group School. “Me entusiasmaba más la escuela que mi investigación de doctorado“, confiesa, y añade que siempre le ha gustado la enseñanza por el efecto directo que podía tener en los futuros estudiantes.

Cuando Langer llegó al Hospital Infantil, Folkman estaba intentando aislar compuestos que impidiesen el crecimiento de los vasos sanguíneos, algo conocido como angiogénesis. La idea era que estos compuestos podrían frustrar los tumores, que necesitan un gran suministro sanguíneo para crecer. Sin embargo, el primer reto era identificar inhibidores de la angiogénesis. Folkman creía que podrían encontrarse en el cartílago, que no contiene vasos sanguíneos. No obstante los experimentos con cartílago de conejo, a partir de un pequeño número de animales en el laboratorio, no habían producido suficiente material para la prueba.

Así que le tocó a Langer, el nuevo ingeniero, ayudar a averiguar qué sustancias funcionarían y luego “ampliar la escala”. Encontró una planta de empaquetado de carne en el sur de Boston donde los mataderos locales enviaban huesos de vaca y se las ingenió para conseguir grandes cantidades yendo tres veces a la semana. Después de llevar los huesos al Hospital Infantil, separó el cartílago y purificó cerca de un centenar de compuestos a partir del mismo. Aún así, no era fácil determinar si alguno de ellos tenía potencial como medicamento contra el cáncer. Los miembros del laboratorio esperaban poder probarlos contra tumores en ojos de conejo, donde el desarrollo de vasos sanguíneos sería rápidamente evidente. Pero no sabían exactamente cómo administrar las moléculas. El logro de Langer fue desarrollar polímeros biocompatibles que pudieran ser implantados de forma segura en animales y que administrasen gradualmente los compuestos deseados. Esto permitiría a los investigadores evaluar su impacto en las células tumorales a lo largo del tiempo.

En aquel momento, la mayoría de químicos dudaba de que moléculas relativamente grandes como las proteínas pudieran moverse a través de polímeros sólidos, fuera cual fuera su composición. Pensaban que era como pedirle a alguien que caminara a través de una pared, señala Langer. Pero lo hizo posible creando polímeros con pequeños poros interconectados. A medida que el medicamento siguiera su sinuoso y tortuoso camino a través de los poros hasta la superficie, podría controlar la velocidad a la que era liberado. Esto permitió a Langer y sus colegas probar los efectos sostenidos de inhibidores de la angiogénesis potenciales sobre el crecimiento de vasos sanguíneos alrededor de tumores. Hoy día hay muchos inhibidores de la angiogénesis en el mercado, entre ellos Avastin, Nexavar y Votrient, y combaten el cáncer impidiendo el crecimiento de vasos sanguíneos, tal y como predijo Folkman.

Rediseño de la administración de fármacos
En 1984, un neurocirujano llamado Henry Brem, que también había trabajado en el laboratorio de Folkman, se preguntó cómo tratar el cáncer de cerebro con una administración directa y local de medicación. “Pensé que quizá la razón por la que fallaba la quimioterapia era porque no estaba siendo administrada correctamente al cerebro”, señala Brem. Preguntó a Langer, que se había unido al MIT en 1978 como profesor asistente, acerca de su progreso en la liberación controlada de grandes moléculas, como los inhibidores de la angiogénesis. Los dos empezaron a colaborar en un novedoso sistema: una “oblea” de polímero que podría ser cargada con fármacos e implantada en el cerebro, cerca de los tumores. El principal reto, señala Langer, era que no querían que esta oblea simplemente “pasara a ser esponjosa y se desmoronarse”. En vez de eso, querían que se “disolviera de forma constante como una barra de jabón”, liberando su carga terapéutica a lo largo del tiempo. El producto que Langer y Brem crearon fue aprobado por la Administración Estadounidense del Medicamento en 1996 y se ha utilizado de forma generalizada como complemento a la cirugía del cerebro en pacientes con glioblastoma, una forma mortal de cáncer cerebral. “Históricamente, la neurocirugía se centraba en eliminar cosas del cuerpo”, afirma Brem, que hoy día es director de neurocirugía en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (EEUU). “Sin embargo Bob nos ha permitido cambiar el paradigma y también estamos implantando cosas beneficiosas“.
Foto: El Presidente Obama intercambió varios correos electrónicos sobre líneas de células madre con Langer en 2006. En 2013, le hizo entrega de la Medalla Nacional de Tecnología e Innovación.

A principios de la década de 1990, Langer se interesó por las técnicas de fabricación de microchips utilizadas en la electrónica. Pensó que estos métodos también podrían ser utilizados para hacer que los dispositivos implantables administrasen fármacos. (Bromea diciendo que vio un programa de televisión sobre la microelectrónica y pensó, como siempre, que cualquier cosa nueva e interesante debería tener relevancia para la administración de fármacos). Junto al estudiante graduado John Santini, doctorado en 1999 (hoy día director general de Apogen Biotechnologies), y el profesor de ciencias de los materiales e ingeniería Michael Cima, Langer desarrolló un microchip con pequeños pozos que podían llenarse con un medicamento y luego sellarse con una delgada tapa de metal. Una vez que el dispositivo se implantaba en el cuerpo, la tapa podía eliminarse por control remoto, permitiendo liberar lo que tenía en su interior. En 1999 Langer y Cima fundaron microCHIPS (hoy día llamada Microchips Biotech) para desarrollar la tecnología.

En 2012, publicaron los resultados de un pequeño ensayo clínico en el que implantaron microchips cargados con una hormona llamada hormona paratiroidea (PTH, por sus siglas en inglés) en pacientes con osteoporosis. Durante un período de cuatro meses, utilizaron el control remoto para liberar la hormona de los microchips en pulsos diarios. Langer y Cima encontraron que el dispositivo funcionaba tan bien como las inyecciones diarias para tratar la osteoporosis, no parecía causar inflamación (un problema potencial de cualquier dispositivo implantado) y era más fácil de administrar que los medicamentos autoinyectados, y por lo tanto resultaba más probable que fuese administrado. En la actualidad están trabajando en un ensayo más largo.

Los usos potenciales de los dispositivos electrónicos implantados para administrar terapias son casi inimaginablemente extensos. “Hemos creado estas tecnologías básicas y sinceramente no sabemos todas las cosas para las que pueden llegar a ser útiles”, afirma Langer, que en 2005 fue nombrado Profesor del Instituto, el mayor honor del MIT. Brem cree que algún día los microchips podrían usarse para pacientes con cáncer cerebral. Por ejemplo, los pacientes podrían recibir dispositivos cargados con quimioterapia durante la cirugía inicial. Más tarde, si el cáncer volviera, el fármaco podría ser liberado en el cerebro por control remoto. Esto permitiría un tratamiento directo y local sin tener que usar un procedimiento invasivo adicional, señala Brem.

La Fundación Bill y Melinda Gates también ha hablado con Langer sobre la creación de dispositivos de microchip para liberar anticoncepción hormonal. Estos chips permanecerían en el cuerpo de las mujeres durante 16 ó 17 años, pero se podrían encender y apagar de forma inalámbrica. Hasta ahora, según Langer, su equipo ha creado prototipos pero todavía no ha empezado los ensayos en humanos. Hoy día ya se usan formas de anticoncepción de acción prolongada, incluyendo versiones que se implantan bajo la piel. Pero los productos actuales no se pueden encender y apagar cuando están dentro del cuerpo, y aunque algunos DIU pueden funcionar hasta durante 12 años, ninguno de los productos implantados dura más de unos pocos años.

Por supuesto, la posibilidad de implantar un suministro concentrado de 17 años de hormonas u otros fármacos en el cuerpo de una persona no está exento de riesgos. Los médicos podrían dudar de usar del dispositivo, y pensar que “si ocurre algo traumático, como un accidente de automóvil o que te atropelle un autobús, podría producirse una liberación masiva del compuesto”, señala el director del Centro de Tecnología de Evaluación y Salud Continua en el Hospital General de Massachusetts (EEUU), Dennis Ausiello, que ha formado parte con Langer de varias juntas de asesoramiento científico. Sin embargo, el sistema está diseñado para liberar compuestos sólo en respuesta a una señal eléctrica y Cima señala que su condensador sólo almacena energía suficiente para abrir un único depósito. “El impacto necesario para abrir físicamente todos los depósitos sería lo suficientemente grande como para causar un trauma masivo”, afirma. “Llegados a ese punto, no creo que el problema fuera el fármaco”.

Un enfoque de la nanotecnología
Actualmente en el laboratorio de Langer, varios estudiantes e investigadores están trabajando en una nueva forma de administración de fármacos, que incluye el uso de nanopartículas. Contra una de las paredes, varios brillantes mezcladores combinan polímeros líquidos y medicamentos disueltos. A medida que estos materiales giran interactúan como el aceite y el vinagre mezclados en una ensalada, creando una emulsión: se forman espontáneamente pequeñas gotas de polímero, con un fármaco atrapado en el interior de cada una. Al otro lado del pasillo, otro investigador utiliza una técnica diferente y trabaja con chips de microfluidos hechos de plástico grabado. Cada uno tiene varios canales, con entradas en un lado y salidas en el otro. Usando una pipeta, el investigador añade un fármaco acuoso a una entrada y lípidos a otra. A medida que estas sustancias se mueven a lo largo del canal, varias rugosidades y protuberancias en su parte inferior hacen que se mezclen de tal forma que el lípido forma gotas que encapsulan el fármaco. En ambos enfoques, el objetivo es producir nanopartículas que puedan proteger a compuestos terapéuticos a los que el sistema inmune atacaría. (Langer y otros expertos han demostrado que las partículas que contienen ciertas sustancias químicas, como el polietilenglicol, tienen este efecto protector). Modificar la composición química de la superficie de las nanopartículas con proteínas específicas u otras moléculas ayuda a dirigirlas al sitio donde más se necesitan.

Fotos: Corte transversal del polímero de liberación controlada de Langer sin fármacos (arriba), cargado con un fármaco de ensayo (en el centro) y un año más tarde, cuando el fármaco ha sido liberado.

El equipo de Langer ha estado trabajando durante muchos años en una serie de proyectos de nanoencapsulación. En uno de ellos, se centraron en unos ácidos nucleicos denominados como ARN pequeños de interferencia, o ARNip, que pueden evitar que se produzcan proteínas específicas mediante la prevención de la traducción del ARN mensajero. Se cree que el enfoque, llamado interferencia de ARN, tiene un gran potencial en la medicina, pero las pequeñas moléculas de ARN primero tienen que superar el sistema inmunológico. El equipo de Langer ha descubierto la manera de protegerlas en pequeñas esferas basadas ​​en lípidos que podrían evadir un ataque inmunológico. En la actualidad, la empresa Alnylam (para la que Langer ha trabajado como asesor científico desde su fundación en 2002) está probando la tecnología en ensayos clínicos de fase avanzada. Entre otras cosas, está investigando si una tecnología relacionada que administra moléculas de ARNip al hígado puede tratar una forma de enfermedad hepática hereditaria.

En otro proyecto, Langer y Omid Farokhzad, ahora en la Escuela de Medicina de Harvard, diseñaron nanopartículas cuyo tamaño, forma y superficie les permitieron dirigirse a tejidos y células particulares con mayor precisión de lo que había sido posible hasta entonces, y aún así esquivar el radar del sistema inmunológico. En 2007, Langer y Farokhzad cofundaron la compañía Bind Therapeutics, que está llevando a cabo actualmente ensayos en humanos para ver cómo las nanopartículas administran medicamentos quimioterapéuticos a los tumores.

Más allá del cáncer
El laboratorio de Langer ocupa más de la mitad de uno de los siete pisos del Instituto Koch para la Investigación del Cáncer Integral del MIT. Sin embargo, el pequeño ejército de investigadores que trabajan para él (Langer cree que podría ser el laboratorio de bioingeniería más grande en el ámbito académico) no se limita a pensar sólo en el cáncer y Langer se apresura a enfatizar que la labor del grupo tiene una relevancia más amplia. “En lugar de pensar en una enfermedad específica he sido un creador de tecnología”, señala. Ahora mismo, por ejemplo, su laboratorio está trabajando en varios proyectos relacionados con la diabetes. Los investigadores llevan tiempo intentando trasplantar células pancreáticas productoras de insulina en pacientes con diabetes tipo 1, que destruye las propias células productoras de insulina del cuerpo. Sin embargo, históricamente el sistema inmunológico ha atacado a las nuevas células, reduciendo rápidamente su beneficio. Aunque la idea de encapsular células trasplantadas para protegerlas no es nueva, en la práctica ha resultado difícil. Con el apoyo de la JDRF (anteriormente llamada Juvenile Diabetes Research Foundation), Langer y el profesor de ingeniería química del MIT Daniel Anderson han desarrollado materiales nuevos y modificados que podrían ser mejores para frustrar un ataque inmunológico. “Aún no hemos publicado mucho sobre ello”, asegura Langer, “pero habrá artículos pronto”.

En otra parte de su laboratorio, cada vez más grande, un gran robot ayuda a crear novedosos polímeros a partir de componentes que los investigadores mezclan y combinan. En otra habitación, un gran grupo de científicos están trabajando con células madre. En una investigación supervisada por Langer y Jeff Karp, un miembro del profesorado del Programa de Harvard-MIT de Ciencias de la Salud y Tecnología, espera crear nuevos sustratos para el cultivo de células madre, investigar cómo influyen las superficies de los sustratos en el comportamiento de las células y desarrollar mejores formas de ampliar las poblaciones de células madre, especialmente con células madre intestinales que, según Langer, los investigadores pueden utilizar para probar posibles fármacos, entre otras aplicaciones. Si preguntas a cualquiera de los investigadores que corren de habitación en habitación o de mesa a mesa qué enfermedades podrían ayudar a abordar sus proyectos, las respuestas van desde el cáncer a la diabetes, pasando por enfermedades cardíacas y todo lo anterior.

Langer incluso ha atacado problemas cotidianos como el pelo encrespado (es cofundador de Living Proof, que lleva la alta tecnología a los productos de belleza) y ha desarrollado un recubrimiento para pilas de botón que evita que tengan escapes y causen quemaduras si se ingieren accidentalmente.

Abordar problemas grandes
El historial de Langer (una versión de su CV tiene 96 páginas, con espacio simple) y su enorme reputación seguramente inspiran a las legiones de investigadores postdoctorales, estudiantes y otros investigadores que gravitan hacia él desde todas partes del mundo. Como miembro de la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Ingeniería, es autor de más de 1.300 artículos y ha ganado un torrente de premios, entre ellos la Medalla Nacional de Ciencia, la Medalla Nacional de Tecnología e Innovación, y el Premio Charles Stark Draper, considerado durante mucho tiempo el equivalente del Premio Nobel para ingenieros. En febrero, agregó el Premio Reina Isabel de Ingeniería, valorado en un millón de libras. Polaris Venture Partners estima que la investigación de su laboratorio ha afectado a más de 2.000 millones de personas.

Al mismo tiempo es famoso por ser alguien accesible, que a menudo suele responder en cuestión de minutos a correos electrónicos de estudiantes, colegas y periodistas. Tras haber impartido numerosos cursos de ingeniería y biotecnología (entre ellos Ingeniería Química Integrada, más conocida como 10.361, que impartió durante 23 años), ahora da conferencias como invitado de dos a cinco veces a la semana en las clases de otros profesores y sigue a la cabeza de un seminario llamado Aplicaciones Biomédicas de la Ingeniería Química. Además, está claramente orgulloso de sus estudiantes, muchos de los cuales han pasado a tener afortunadas carreras en la industria y el mundo académico. “Todavía no he descubierto cómo funciona su cerebro, pero tiene una notable capacidad para saber lo que está haciendo cada uno”, dice el posdoctorado Mark Tibbitt. “Te cruzas con él y te hace una pregunta específica sobre tu trabajo o tu vida. Es algo notable teniendo en cuenta el tamaño del laboratorio”.

La actitud de Langer, añade Tibbitt, es que con muchos recursos y un gran grupo de personas de una rica variedad de trasfondos, su laboratorio está en condiciones de decir: “Vamos a encontrar cuáles son los problemas más grandes y a abordarlos”. La clave es dar a esas personas la libertad de explorar. En el caso de Tibbitt y su compañero de postdoctorado Eric Appel, esa libertad los llevó a desarrollar un hidrogel “autoreparable” compuesto de nanopartículas (desarrolladas en el laboratorio de Langer) que se pueden cargar con fármacos para liberarlos de forma controlada. Puesto que se recupera del estrés físico, el gel puede inyectarse en distintas partes del cuerpo, proporcionando un depósito local desde el que los fármacos pueden liberarse de una forma controlada. Están intentando crear soluciones para pacientes con degeneración macular (que hoy día dependen de inyecciones frecuentes) y aquellos que hayan tenido ataques al corazón y pudieran beneficiarse de una liberación sostenida de fármacos cerca del músculo cardíaco afectado.

Su tiempo está tan demandado que, según dice, Langer da prioridad al trabajo que cree que puede traducirse en beneficios directos para la salud. Al mismo tiempo es un visionario e incansablemente práctico. “Siempre hay un período con las nuevas tecnologías en el que están ahí y buscamos en qué problema podemos utilizarlas”, señala Cima. Langer, dice, tiene un talento especial para “conectar las tecnologías con necesidades médicas reales”.

En la década de 1980, un amigo cercano del laboratorio de Folkman, el cirujano Joseph “Jay” Vacanti, habló con Langer acerca de intentar crear hígados artificiales para pacientes que necesitaran trasplantes urgentes. Junto a Linda Griffith, que ahora es profesora de ingeniería biológica del MIT, crearon polímeros biodegradables que pudieran ser sembrados con células vivas para cultivar nuevo tejido. Su trabajo ayudó a fundar el campo de la ingeniería de tejidos, lo que ha llevado a una serie de aplicaciones médicas, entre ellas la piel artificial para víctimas de quemaduras y pacientes con úlceras diabéticas (aunque aún no han creado hígados completos).

“Me he involucrado en muchas áreas porque algún amigo, postdoctorado o compañía estaban interesados”, dice Langer. Cuando responde a gente con un problema médico particular en mente, su colega neurocirujano Brem afirma que “se le ocurren soluciones en las que nadie más ha pensado”. Y además, “funcionan”.

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Chileno. Tecnólogo Médico, Magister en cs de la Ingeniería mención Biotecnología. Nerd, Geek y orgulloso integrante del Partido Pirata de Chile Ⓟ.

Publicado en Ciencia, Medicina

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